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Dr. Miguel Mitne-Neto – Coordenador Científico do Instituto Paulo Gontijo

Os meios de comunicação, muitas vezes, apresentam informações científicas de forma intensa, o que acaba gerando ansiedade, principalmente em pacientes com ELA. O estudo que o senhor menciona aborda uma questão muito importante, pois, finalmente, mostrou-se um dos mecanismos pelos quais mutações no gene SOD1 promovem a morte dos neurônios motores. Até pouco tempo, discutia-se se os tais agregados de SOD1 seriam a causa da morte neuronal, ou apenas uma cicatriz do processo degenerativo. Os resultados apresentados suportam a primeira situação e, até este momento, limita-se a esse gene.

O estudo em questão tomou grande proporção por trazer à tona a discussão sobre a possibilidade de se reverter a presença dos tais agregados, seja por evitar a formação dos mesmos, seja por tentar desfaze-los. Essas são pesquisas ainda estão em andamento e ainda não se tem resultados fechados.

Ainda, não se pode extrapolar o mecanismo identificado da SOD1 para outras formas de ELA, especialmente a ELA8. Em modelos animais foram encontrados agregados da proteína VAPB, entretanto, os mesmos não foram observados em amostras de pacientes. No caso da ELA8, trabalhamos com hipótese de se tratar de uma falta da proteína, mas que ainda precisa de mais dados para ser suportada.

Apesar de não abordar todas as formas da doença, o estudo sobre os trímeros da SOD1 foi um grande passo para o entendimento da doença e espera-se que o mesmo acelere o desenvolvimento de novas pesquisas a este respeito.

Referência: Revista Isto é - 2405 - de 13/01/2016

Dr. Miguel Mitne-Neto – Coordenador Científico do Instituto Paulo Gontijo

Os diversos tecidos que compõe o corpo são formados por células especializadas em suas respectivas funções. Por exemplo, as células musculares apresentam forma e organização interna que permitem o seu encurtamento para a contração muscular. No caso das células nervosas, estas características estão voltadas para a transmissão dos sinais nervosos, sejam eles elétricos ou químicos. As células-tronco são assim denominadas pela sua capacidade de multiplicação e diferenciação. Elas se encontram num estágio prévio ao da especialização celular, podendo, substituir as células que constituem diversos tecidos. Esta característica é denominada pluripotência. As células-tronco podem ser divididas em ADULTAS ou EMBRIONÁRIAS. As ADULTAS estão presentes no organismo já formado e são responsáveis por substituir células senis, reparar tecidos lesados, além de re-popular regiões que estejam sob estresse. Elas são encontradas em quase todos os tecidos corpóreos, como muscular, nervoso e sanguíneo. A medula óssea é um exemplo de material rico em células-tronco adultas. A população celular aí presente é responsável pela produção das células sanguíneas que são periodicamente renovadas. Existe uma restrição na variedade de tecidos nos quais as células-tronco adultas podem se diferenciar, por isso sua “potência” é limitada. Presentes no embrião em formação, as células-tronco embrionárias são capazes de se diferenciar em qualquer tecido do corpo. Desta forma, são denominadas pluripotentes. O estudo das células-tronco não está limitado às estratégias de substituição celular, mas ao modo como estas células se comportam no organismo e como são controlados os estágios de pluripotência e diferenciação. O advento da reprogramação celular trouxe uma nova classe de células pluripotentes, denominadas células iPSC, ou células pluripotentes induzidas. Elas são geradas a partir da modificação genética de uma célula completamente diferenciada, que passa, então, a apresentar características de uma célula-tronco embrionária. As iPSC permitiriam que os genomas de pessoas afetadas por doenças genéticas fossem capturados em um estágio celular que pode ser conduzido à diferenciação de qualquer tecido corporal. Esta alternativa permite que doenças genéticas sejam modeladas num sistema muito próximo ao encontrado no organismo do paciente. As iPSCs estão sendo utilizadas para modelar, in vitro, a Esclerose Lateral Amiotrófica. Apesar do rápido avanço, essa tecnologia ainda depende de aprimoramentos antes de responder à questões como: por quê apenas os neurônios motores são afetados? Devido às características de multiplicação celular e capacidade de substituir de outras células, as células-tronco constituem uma grande esperança para a reparação de tecidos lesados. A terapia celular na ELA já está em fase de teste. Entretanto, devido à complexidade dos neurônios motores (seu tamanho, a interação com o sistema muscular e seu metabolismo específico), a estratégia terapêutica utilizada reside na substituição ou re-população das células que promovem a sobrevivência dos neurônios motores, no lugar de substituí-los diretamente. Espera-se que as células inejtadas produzam fatores que melhorem as condições dos neurônios motores, ou que pelo menos, retardem a morte dos mesmos. Trabalhos realizados na Itália e nos EUA estão verificando a SEGURANÇA e EFICÁCIA da aplicação de células-tronco adultas em pacientes com ELA. Tanto o grupo da pesquisadora Letizia Mazzini (Itália) quanto a empresa TCA Cellular Therapy (EUA) lançam mão da retirada das células-tronco adultas dos próprios pacientes, promovem sua expansão no laboratório e depois re-aplicam-nas na medula espinhal. Estes são estudos EXPERIMENTAIS que ainda necessitam de outras VALIDAÇÕES. O número exato de células, quantas aplicação são necessárias e o melhor local de injeção ainda são pontos as serem estabelecidos antes de serem oferecidos como tratamento. A empresa Neuralstem recebeu, no ano passado, permissão do FDA para realizar o primeiro estudo com células-tronco embrionárias em pacientes com ELA, nos EUA. Em seu update, no final de 2010, a empresa já havia injetado as células em seis pacientes. Os resultados iniciais incentivaram a ampliação do estudo para 18 pacientes. Novamente, o primeiro objetivo é verificar se estas células são seguras. Ressalvas a esse estudo são feitas pela grande probabilidade de geração de tumores a partir das células-tronco embrionárias. O grande diferencial dos estudos citados está no rigoroso controle que as agências governamentais exercem sobre os mesmos. Neste aspecto, observa-se uma crescente oferta de tratamentos celulares pelo mundo todo, mas sem a avaliação de entidades competentes. A falta de controle sobre estes procedimentos levanta suspeitas sobre sua condução, a qualidade do material e se realmente são aplicadas células-tronco nos pacientes que a eles se sujeitam. O uso das células-tronco ainda está em fase de testes e não pode ser considerado como um tratamento, neste momento. A terapia celular é uma grande esperança para a ELA, entretanto, sua indicação somente poderá ser feita após comprovadas a segurança e a eficácia.

Dr. Miguel Mitne-Neto – Coordenador Científico do Instituto Paulo Gontijo

Dentre os avanços trazidos pela genética destaca-se o desenvolvimento da terapia gênica. Ela compreende um grupo de medidas que, através da inserção de genes completos, pedaços de genes ou oligonucleotídeos, visa trazer benefícios para o indivíduo. Essa terapia tem um amplo espectro de atuação, abordando tanto doenças herdadas, nas quais é possível identificar um gene como causador, com destaque para as imunodeficiências, a hemofilia, a fibrose cística e as doenças neuromusculares; quanto doenças adquiridas como AIDS e alguns tipos de câncer. Existem diversas formas de inserção do material genético nas células, estejam elas no indivíduo ou em cultura. É importante destacar três formas: inserção de DNA nu, lipossomos ou vetores virais; sendo esta última a mais utilizada nas abordagens de combate à ELA. A ELA é uma doença neurodegenerativa, resultante da morte seletiva dos neurônios motores. Cerca de 90% dos casos são esporádicos e aproximadamente 10% são hereditários. As causas da degeneração ainda não são completamente compreendidas, mas um dos modos de combatê-la seria através da suplementação de fatores neuroprotetores. Para tanto, é possível lançar mão da terapia gênica para conduzir estes fatores até os neurônios, ou estimular indiretamente a sua produção. Substâncias como o GNDF, VEGF, IGF são alguns dos neuroprotetores que levaram a um aumento na expectativa de vida dos modelos testados. Entretanto, a grande maioria dos estudos está voltada para um agente específico, a SOD1 mutante. Isto porque mutações no gene SOD1 correspondem a 20% dos casos familiais e o seu produto gênico está envolvido com o metabolismo do íon superóxido, um dos radicais livres mais reativos que ataca tanto o material genético quanto membranas e proteínas. A SOD1 mutante passa a exercer uma função que não realizava anteriormente, (ganho de função), ao invés de apenas perder sua atividade natural. Seu novo comportamento é especialmente crítico para a sobrevivência dos neurônios motores. Os experimentos para correção da SOD1 mutante só foram possíveis após o desenvolvimento de modelos animais específicos para a doença. Animais transgênicos com mutação na SOD1 constituem o principal modelo para ELA, pois apresentam características clínicas muito semelhantes àquelas encontradas nos pacientes. As pesquisas nesse campo têm como objetivo corrigir ou inibir a ação alterada da SOD1, ao invés de suplementar as células com cópias da proteína normal. A principal ferramenta de correção da atividade tóxica da SOD1 é a utilização de RNAs de interferência (RNAi). Experimentos mostraram que vírus da classe “Lentivirus” são capazes de carregar sequências específicas do SOD1 humano até os neurônios da coluna espinhal e do córtex motor por meio de transporte retrógrado, após injeção intramuscular. O RNAi formado por este fragmento exógeno foi capaz de diminuir os níveis de Superóxido Dismutase mutante. Outros estudos utilizando RNAi para o silenciamento do SOD1 mutante, demonstraram aumento da sobrevivência dos neurônios motores vulneráveis na espinha dorsal e córtex motor. O silenciamento da proteína mutante provocou uma melhora no desempenho dos animais tratados resultando em considerável retardo do início dos sintomas e aumento significantivo da sua sobrevivência. Apesar dos resultados positivos, a terapia gênica ainda é uma disciplina EXPERIMENTAL. Obstáculos como a grande quantidade de vetores necessários para eficácia do tratamento; o direcionamento dos vetores exclusivamente para os neurônios motores, a expressão contínua e não apenas transiente dos transgenes; bem como a correção das alterações sem efeitos colaterais, ainda precisam ainda ser vencidos antes de tornar esta tecnologia uma abordagem terapêutica corriqueira.

Cristina Salvioni; Patrícia Stanich; Claudineia Almeida; Acary Souza Bulle Oliveira

Pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA) frequentemente apresentam alteração do estado nutricional. Baseado na perda ponderal de peso e na dificuldade no manejo nutricional, o objetivo desse estudo é rever as estratégias de tratamento nutricional para a manutenção do estado nutricional desses doentes. Nesse trabalho, descrevem-se as características da dieta, as formas de tratamento e terapia nutricional com indicação das vias de administração, bem como discuti-se as particularidades da doença. A terapia nutricional tem se mostrado um recurso terapêutico primordial atuante na evolução da ELA.

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-282X2014000200157&script=sci_arttext&tlng=pt